- 汪诘怎么看 -
在新冠疫苗研制成功的前夜，全世界都对疫苗翘首以盼，人们普遍认为只要疫苗一出，新冠病毒就会像当年的天花病毒一样，烟消云散，从此天下太平。然而，人类失望了，在全世界主要国家疫苗接种率都超过 70% 的今天，新冠病毒依然在全球肆虐。今天，我们就像去年渴望疫苗一样，渴望着能绝杀新冠的特效药横空出世，一剑封喉。在全人类共同的敌人面前，全世界的医药研发机构，正在以史无前例的巨额投入研发大战，无数科学家就像杀红了眼的战士一般，夜以继日地研发特效药，这可是现实版的拯救世界。
其实早在 2020 年 10 月，美国的 FDA 就已经批准了瑞德西韦用于治疗新冠的紧急使用。但是，瑞德西韦的治疗成本极高，一个疗程需要 2000 多美元，且疗效差强人意，很快就淡出了人们的视线。去年美国总统特朗普得新冠的时候，美国医生给他用的是单克隆抗体药物，那种药物虽然也有不错的疗效，但治疗费用甚至可以高达上万美元一个疗程，原理上无法批量生产，这就决定了它贵族药的身份，咱们老百姓指望不上。想要绝杀疫情，新冠特效药必须满足成本低、产能大、疗效好这三个特点，缺一不可。自 2020 年下半年以来，在全球无数个加入这场人类历史上最大的一次新药研发战役的药企中，终于跑出了四个被人们寄予厚望，有望满足上述三大特点的新药。他们是：美国默克（又名默沙东）制药的莫努匹韦（Molnupiravir）；中国开拓药业的普克鲁胺（Proxalutamide）。对，最后提到的就是在港交所上市的中国开拓药业的普克鲁胺，不是连花清瘟。为什么我不把说明书上都写着能治疗新冠的连花清瘟放进这个列表呢？这是因为，任何一款药物，想要得到全世界的认可，都必须通过被称为现代药疗效金标准的多中心大样本随机双盲对照试验。所有进入临床试验的现代药，都必须到临床试验数据库注册登记后（clinicaltrials.gov），试验结果才有可能获得全世界的认可。而普克鲁胺正是在这个数据库中注册登记的中国原创药物，至少它采用的研究方法是得到全世界认可的。
在这场新冠特效药的研发大战中，美国的默克、辉瑞还有瑞士的罗氏，每一个都是成立超过百年的国际大厂，而我国的开拓药业 2009 年才成立，虽然它的创始人之一，也是普克鲁胺的发明人童友之博士，有着 10 多年在美国大药企担任高级研究科学家的资历，但在这些国际大厂面前，就好像蚂蚁和大象的差别，看上去毫无胜算。但是，事情的发展却极不寻常，超出了很多人的意料。首先，大多数人都没有想到，第一个出局的竟然是全球药企排名第一的罗氏制药。2021 年 10 月20 日，罗氏制药正式官宣 AT527 的二期临床试验未达预期效果[1]，中止试验，计划回炉重头再来，保守估计十几亿美元的研发费用打了水漂。而令所有人都没想到的是，最不被看好的中国开拓药业的普克鲁胺率先宣布，他们完成了三期临床试验。早在 2021 年 3 月11 日，开拓药业成为全球首个宣布完成新冠特效药 3 期临床试验的药企，他们公布了普克鲁胺在巴西进行的 3 期临床试验的初步结果，成绩好得令所有同行震惊。简单来说，普克鲁胺可将重症新冠患者的死亡率降低 92%，平均住院时间缩短 9 天。为什么普克鲁胺能这么快？因为它其实不是新药，而是一款治疗前列腺癌的老药，被发现可以用于治疗新冠。这个消息一公布，开拓药业的股价如同坐上了火箭，在随后二个多月的时间，股价翻了四倍多。到了 6 月23 日，开拓药业公布了 3 期临床试验的正式报告，普克鲁胺降低新冠重症死亡率被修正为 77%，但这个数据也足够亮丽。
按理说，这么重大的成果，国际上的顶级学术期刊应该会争先恐后地报道。但是，学术界静悄悄的，除了中国科学院文献情报中心在线收录了开拓药业自己发的报道[2]外，没有一本国际知名的学术期刊发表该研究论文，普克鲁胺的预印本论文静静地躺在著名医学预印本网站 medRxiv 上[3]，无人问津。这个谜终于在 2021 年7 月 7 日得到了解答，全世界知名的学术期刊《科学》杂志网站刊登了一篇文章，标题是这样的——“好的难以置信，这款药降低了新冠 77% 的死亡率，招致怀疑不断”[4]。文章中说，普克鲁胺的论文曾经投给《新英格兰医学杂志》，但是被拒了。作者去询问为什么，主编在电子邮件回复中说：你们的结果出乎意料的好，审核文章的专家认为光看分析数据是不够的，必须看到原始数据，可是杂志没有能力花那么多时间审阅所有的原始资料。后来，英国的《柳叶刀》也拒了这篇文章。但开拓药业的股价并没有受到《科学》杂志这篇文章的影响，股价盘整后，继续上扬。一直到 9 月 17 日，突然开始下跌，在随后差不多一个月时间，股价腰斩。这里还有一个细节，根据财新网的报道[5]，开拓药业的高管在 5 月份曾经减持股票，套现约 2.39 亿港元。截止到本期节目写稿时，开拓药业的股价是 49.5 港元，为 3 月初股价的 2.7 倍。
关于开拓药业和普克鲁胺的事情，我暂时只能讲到这里。这里面或许还有很多没有公开的故事，我们现在唯一能知道的事实是，3 期临床数据表现如此亮丽的一款新冠特效药，到目前为止，还没有在任何一个国家的药监局获批上市。我们再来看美国默克制药的莫努匹韦，这个名字其实就是北欧神话中的雷神之锤的意思。它其实也不算是新药，最初设计是用来对抗流感的抗病毒药物，它最大的优点就是可以做成口服的药片。2021 年 10 月 1 日，默克公司宣布，莫努匹韦在3 期临床试验中表现喜人，将住院和死亡的风险都降低了 50% 左右[6]。默克公司的股价也是应声大涨。
其实，这款药物预定的 3 期临床试验的结束日期还没到，但专家建议提前结束试验，申请紧急授权生产这种药片。因为专家认为，疗效这么显著的情况下，还继续进行双盲试验的话，对于安慰剂组的病人来说是不人道的。FDA 将在 11 月底召开公开会议，审查他们的申请。美国政府已经提前订购了 170 万个疗程的抗病毒药物，每名患者的价格约为 700 美元。11 月 4 日，英国成为第一个紧急授权使用莫努匹韦的国家。但也就是在 11 月 4 日这一天，默克制药的股价突然大跌，辉瑞制药的股价大涨。两张股价走势图形成了极为戏剧性的鲜明对照。想必大家已经猜出来了，原因就是辉瑞制药宣布了比默克制药更加好的临床试验结果[7]。辉瑞的帕罗维德这款药物，也是在 3 期临床试验进行中被专家建议提前结束的，因为试验数据太好了，降低了 89% 的死亡率，效果比默克制药的莫努匹韦好了一大截。正是这个原因，使得默克制药的股票跌了约 10%，而辉瑞制药的股价涨了约 10%。目前，辉瑞也向美国政府申请紧急授权使用该药。帕罗维德也不算是新药，它最初是被设计出来对抗非典的，但因为非典神秘消失，这款药物的研发中止。但新冠爆发后，科研人员对帕罗维德进行了重组和改进，用于对抗新冠病毒。
好，本期节目的重点讲完了。说句实话，我在构思本期选题前，原本是想重点科普一下默克和辉瑞两款新冠特效药的异同点的，但在查阅资料的过程中，竟然意外地看到在它们之前，居然早有国产的普克鲁胺通过了三期临床。其实跟大家一样，我也是非常希望中国的药企能率先开发出新冠特效药，看到这个消息的第一反应还是很兴奋的。但为什么普克鲁胺已经通过了 3 期，论文却遭到了国际大期刊的冷遇，FDA 也当做没看见一样呢？我想，可能性有很多，其中一种是欧美大厂联合打压中国药企，或者是 FDA 出于保护本国药企利益的目的，选择性忽略。当然，除了这种可能性，也存在其他可能性，我们面对的事实是相同的，但得出的观点可以见仁见智。信源：
1.https://ir.ateapharma.com/news-releases/news-release-details/atea-pharmaceuticals-provides-update-and-topline-results-phase-2
2.https://www.las.ac.cn/front/product/detail?id=8cf8f6a4354dc3fd51d91aac6b5d8824 3.https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.22.21259318v1.full 4.https://www.science.org/content/article/too-good-be-true-doubts-swirl-around-trial-saw-77-reduction-covid-19-mortality
5.https://mbcaijing.blog.caixin.com/archives/250928?cxw=IOS&Sfrom=Wechat&originReferrer=iOSshare
6.https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/
7.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate